Tirzepatide 替西帕肽/替尔泊肽2.5mg减肥减重使用说明书

核准日期:2024年05月15日

修订日期:2024年07月16日

【贮藏】

避光，密闭，2~8℃保存。不得冷冻，必要时，在不超过30℃的条件下，将本品存放于原包装内，避光保存，最多可保存 21 天。

【包装】

本品为一次性预填充注射笔,内置装有0.5ml液体的预灌封注射剂组合件(带注射针)。预灌封注射器针筒由I型玻璃制成，一端由化丁基橡胶活塞封闭。装中所2 支/盒，4 支/盒。

【成份】

本品活性成份为替尔泊肽。

化学名称:L-酪氨酰-2-甲基丙氨酰-L-a-谷氨酰-甘氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰1-苏氨酰-L-丝氨酰-L-a-天冬酰-L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-异亮氨酰-2-甲基丙氨

酰–亮氨酰-L-a-天冬氨酰-L-赖氨酰–异亮氨酰–丙氨酰-L-谷氨酰胺-N“-[(22S)-22,42-二羧基-1,10,19,24-四氧-3,6,12,15-四氧杂-9,18.23-三氨杂四十烷-1-基]-L-赖氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-缬氨酰-工-谷氨酰胺-L-色氨酸-L-亮氨酰-工-异亮氨酰-工-丙氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰–脯氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酸酰胺

化学结构式:

HO.C

#-T-Ab-Gu-C-Tr-Phe-Th-$e-A3p-T-Ser-le-Ab-LeU-ASD-Lys-1e-Aa-ClrGh_Trp-Leu_le-As-Gl_Gly-Pr-Se-Ser-Ch-Aa_Pr_P_Po-Ser-M

为准

分子式:C225H348N48O68

分子量:4813.45

辅料:氯化钠、磷酸氢二钠七水合物、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

【性状】

本品为无色至浅黄色溶液，澄清至显乳光，基本无可见微粒。

【适应症】

2 型糖尿病

本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制:

在饮食控制和运动基础上,接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。长期体重管理本品适用于在控制饮食和增加运动基础上，用于初始体重指数(BMI)符合以下要求的成人的长期体重管理:28 kgm?(肥胖)，或≥24 kg/m?(超重)并伴有至少一种体重相关合并症(例如高血压、血脂异常、高血糖、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病等)。

【规格】

按C225H348N4808计(1)0.5ml:2.5mg(2)0.5ml:5mg(3)0.5ml:7.5mg(4)0.5ml:10mg

【用法用量】

本品的推荐起始剂量为2.5 mg，皮下注射，每周一次。2.5mg剂量目的是起始治疗。推荐给药4周后，将剂量增至5mg，皮下注射，每周一次。如需要进一步加强血糖控制或改善体重管理，推荐在接受当前剂量治疗至少4周后，继续以2.5 mg的幅度增加剂量。

推荐维持剂量为5mg、10 mg或15mg，每周一次，皮下注射。本品最大给药剂量为15mg(该规格暂缺)，皮下注射，每周一次。如有必要，可以改变每周给药的日期，但两次给药间隔应至少为3天(72小时)。当在二甲双胍基础上加用本品时，可继续二甲双胍的当前剂量。

在现有磺脲类药物治疗基础上加用替尔泊肽时,可考虑下调磺脲类药物剂量，降低低血糖风险。调整磺脲类药物剂量时，应进行自我血糖监测。

如果遗漏一次给药，应在遗漏给药后4天(96小时)内尽快给药。如果超过4天，则略过这次给药，按计划给药日期进行下一次给药。每种情况下，患者都可以恢复其常规每周一次的给药方案。

重要使用说明

本品每周给药一次，可在一天中的任何时间给药，不必考虑是否进餐本品可在腹部、大腿或上臂进行皮下注射。每次注射时应轮换注射部位。本品使用前应检查外观。溶液应澄清，为无色至淡黄色。如发现异物或者

变色，不得继续使用。

尚未在18岁以下患者中确定替尔泊肽的安全性和有效性无需根据年龄、性别、人种、族裔、体重调整剂量,在开始本品治疗之前，对患者进行正确注射技术培训。完整的带插图的给药说明请参阅随附的使用说明。

肾功能损害患者

对于肾功能损害患者，包括终末期肾脏疾病(ESRD)患者，无需调整剂量。然而，对于在重度肾功能损害和ESRD患者中使用替尔泊肽的经验有限。在使用替尔泊肽治疗这些患者时应谨慎。

肝功能损害患者

对于肝功能损害患者，无需调整剂量。然而，对于在重度肝功能损害患者中使用替尔泊肽的经验有限。在使用替尔泊肽治疗这些患者时应谨慎。

【不良反应】

以下严重不良反应描述见下文:

甲状腺C细胞肿瘤风险，见【注意事项】

胰腺炎，见【注意事项】。

与胰岛素促泌剂联用时的低血糖，见【注意事项】

明书为准

超敏反应，见【注意事项】。

急性肾损伤，见【注意事项】

重度胃肠道疾病，见【注意事项】

急性胆囊疾病，见【注意事项】

2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变并发症，见【注意事项】

肥胖或超重患者的自杀行为和意念，见【注意事项】。

临床试验中观察到的不良反应

由于临床试验是在不同的条件下开展的，故在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与其他药物临床试验中的不良反应率进行比较,且未必反映了实际应用中观察到的不良反应率。

2项在成人2型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验汇总表1中的数据来自在成人2型糖尿病患者中进行的2项安慰剂对照试验(1项单药治疗试验[SURPASS-17和1项联合基础胰岛素(伴或不伴二甲双胍)的试验[SURPASS-51)。在这两项研究中，共有718名患者接受本品治疗，平均暴露持续时间为36.6周。患者的平均年龄为58岁，4%为75岁或以上，54%为男性。人群中，57%为白人，27%为亚裔，13%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，3%为黑人或非裔美国人;其中25%为西班牙裔或拉美裔。基线时，患者的2型糖尿病平均病程为9.1年，平均HbA1c为8.1%。根据基线眼底镜检查评估结果，研究人群中13%存在视网膜病变。对于基线时的eGFR，患者中，53%大于或等于90miz/min/1.73 m?,39%处于60-90 mL/min/1.73 m?,7%处于45-60 mL/min/1.73 m?,1%处于30-45 mL/min/1.73 m?。

7项在成人2型糖尿病患者中开展的对照临床试验汇总在包括2项安慰剂对照试验(SURPASS-1和-5)，3项本品与二甲双胍、脲类药物和/或SGLT2抑制剂联合用药试验(SURPASS-2、-3和-4)以及2项在日本进行的共计7项对照临床试验中,在大规模的成人2型糖尿病患者汇总人群中评价了不良反应的发生率。在该汇总人群中，共有5119名成人2型糖尿病患者接受了

本品的治疗，平均治疗时长为48.1周。在各治疗组中，患者的平均年龄为58岁4%为75岁或以上，58%为男性。人群中，65.3%为白人，24.1%为亚裔，6.8%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，3.1%为黑人或非裔美国人:其中38%为西班牙裔或拉美裔。基线时，患者的2型糖尿病平均病程为9.1年，平均HbA1c为8.3%根据基线眼底镜检查评估报告，人群中15%的患者存在视网膜病变。对于基线时的eGFR，患者中，52.1%大于或等于90mL/min/1.73m，40.3%处于60-90mL/min/1.73 m?,6.0%处于45-60 mL/min/1.73 m?,1.4%处于30-45 mL/min/1.73 m?

常见不良反应

表1列出了在2型糖尿病人群中开展的3期安慰剂对照试验汇总发生的与使用本品相关的常见不良反应。与安慰剂组相比,这些不良反应在替尔泊肽组更常见，在接受本品治疗的患者中，至少有5%的患者发生了这些不良反应。表1:安慰剂对照试验汇总人群中，>5%接受本品治疗的成人2型糖尿病患者报告的不良反应

替尔泊肽

注:百分比体现了报告至少1例治疗期间出现不良反应的患者数量。在7项成人2型糖尿病患者中开展的临床试验汇总人群中，常见不良反应的类型和发生率与表1中列出的类似。

2项在成人肥胖或超重患者中开展的安慰剂对照临床试验汇总在2项随机、双盲、安慰剂对照试验中入选肥胖或超重成人患者接受本品治疗最长72周，并包含4周停药随访期(见【临床试验】)。这些数据反映了2519名患者暴露于本品治疗。患者的平均年龄为47岁，37%为男性。人群中，72%为白人，12%为亚洲人，8%为黑人或非裔美国人，7%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民:51%为西班牙裔或拉美裔。基线特征包括，患者的平均BMI为37.4kg/m?，29%患者的 BMI>40kg/m?，41%的患者合并高血压，37%合并血脂异常，30%处于糖尿病前期，25%合并2型糖尿病，7%合并阻塞性睡眠呼吸暂停，4%合并心血管疾病。

在上述两项研究中，5mg、10mg和15mg本品治疗组因不良反应终止治疗的比例分别为4.8%、6.3%和6.7%，安慰剂组为3.4%。大多数因不良反应而停用本品的事件发生在治疗的最初几个月，主要是因胃肠道不良反应而停用本品。

表2列出了在肥胖或超重的人群中开展的3期的安慰剂对照试验中发生的与使用本品相关的常见不良反应。至少2%接受本品治疗的患者发生的不良反应，在本品治疗组较安慰剂治疗组更常见。

【禁忌】

以下患者禁用本品:

具有甲状腺髓样癌(MTC)的个人病史或家族史，或2型多发性内分泌腺瘤综合征(MEN2)患者(见【注意事项】)。

已知对替尔泊肽或产品中的任何辅料成分存在严重超敏反应。有报告使用替尔泊肽会出现严重的过敏反应，包括速发严重过敏反应和血管性水肿(见【注意事项】)。

【注意事项】

甲状腺 C细胞肿瘤风险

在有临床意义的血浆暴露水平下的为期2年的研究中,替尔泊肽导致雌性和雄性大鼠甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和)的发生率增加，呈剂量依赖性和治疗时间依赖性(参见【药理毒理】)。尚不清楚本品在人体中是否会引起甲状腺C细胞肿瘤及甲状腺髓样癌(MTC)，因为尚未确定替尔泊肽诱导的齿类动物甲状腺C细胞肿瘤是否与人类相关。

本品禁用于有MTC个人史或家族史的患者或MEN2患者。应告知患者使用本品存在的潜在 MTC风险，并告知甲状腺肿瘤的症状(例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续的声音嘶哑)。

在接受本品治疗的患者中，定期监测血清降钙素或进行甲状腺超声检查对MTC 早期检测的价值尚未确定。这种监测可能会增加不必要的操作风险，因为血清降钙素的检测特异性低，而甲状腺疾病的背景发生率高。血清降钙素值显著升高可能会提示 MTC，MTC患者的降钙素值通常>50ng。如果血清降钙素测量值升高，则应对患者进行进一步评估。体格检查或颈部影像学检查发现甲状腺结节的患者，也应进行进一步评估，

胰腺炎

在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中观察到了急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。在2型糖尿病患者中开展的临床研究中，经裁定，在13名接受替尔泊肽治疗的2型糖尿病患者中确认了14例急性胰腺炎事件(0.23名患者/100暴露年)，在3名接受对照药物治疗的患者中确认了3例事件(0.11名患者/100暴露年)。本品尚未在具有胰腺炎既往史的患者中开展研究。目前尚不明确具有胰腺炎既往史的患者使用本品是否存在发生胰腺炎的风险。

在肥胖或超重患者中开展的临床试验中，本品治疗组有0.2%的患者发生经裁定确认的急性胰腺炎(0.14名患者/100暴露年)，而安慰剂治疗组为0.2%的患者(0.15名患者/100暴露年)。尚未在具有胰腺炎病史的患者中开展本品研究。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在接受本品治疗时发生胰腺炎的风险是否更高。本品开始给药后，应密切观测患者胰腺炎的体征和症状(包括持续重度腹痛，有时会放射至背部，并可能伴有或不伴有呕吐)。如果怀疑发生胰腺炎，应停用本品并开始适当的治疗。

低血糖

接受本品与胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)联合治疗的2型糖尿病患者，可能会增加低血糖包括重度低血糖的风险，参见【不良反应】,【药物相互作用】。在一项针对患有2型糖尿病且BMI>27 kgm?的患者的试验中，本品治疗组有4.2%的患者报告了低血糖(血糖<3.0mmol)，而安慰剂治疗组患者中的这一比例为1.3%。在该试验中，与未使用磺脲类药物的本品治疗的患者(2.1%)相比，使用本品联合胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)的患者发生低血糖的风险增加(10.3%)。

通过减少磺脲类药物(或其他伴随使用的胰岛素促泌剂)的剂量，可降低低血糖的风险。应告知患者使用这些伴随药物所带来的低血糖风险，指导患者掌握低血糖的体征和症状。

超敏反应

有报告接受替尔泊肽治疗的患者出现严重过敏反应(例如速发严重过敏反应、血管性水肿)。在肥胖或超重患者临床试验中，0.1%的本品治疗患者发生了重度超敏反应，而安慰剂组无患者发生重度超敏反应。如果发生超敏反应，建议患者立即就医，并停用本品。既往对替尔泊肽或者本品的辅料存在严重超敏反应的患

者禁用本品(见【禁忌】,【不良反应】)。

已有使用GLP-1受体激动剂引发速发严重过敏反应和血管性水肿的报告。对GLP-1受体激动剂有血管性水肿史或速发严重过敏反应史的患者应慎用本品，因为目前尚不清楚此类患者使用本品时是否更易发生速发过敏反应。

急性肾损伤

本品与胃肠道不良反应相关，包括恶心、呕吐和腹泻(见【不良反应】)。

这些事件可能导致脱水，严重情况下可导致急性肾损伤。应告知接受本品治疗的患者，可能由于胃肠道不良反而发生脱水的潜在风险，应采取预防措施避免体液过度损耗和电解质素乱。对于老年人尤其应考虑到这一点，他们可能更容易发生此类并发症。

在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾衰竭恶化(有时可能需要血液透析)的上市后报告。其中部分报告发生事件的患者无已知基础肾病。大部分报告的事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。当开始给予本品时或进行剂量递增时应监测肾功能。

重度胃肠道疾病

使用本品可能与胃肠道不良反应相关,有些情况下为重度(见【不良反应】)。尚未在重度胃肠道疾病(包括重度胃轻瘫)患者中进行关于本品的研究，因此不推荐这类患者使用本品。

急性胆囊疾病

在GLP-1受体激动剂的临床试验和上市后报告中，已经报告了胆石症或胆炎等胆囊疾病急性事件。

本品在2型糖尿病患者中开展的安慰剂对照的临床试验中，本品治疗患者中有0.6%的患者报告了急性胆囊疾病(胆石症、胆绞痛和胆囊切除术)，而安慰剂治疗组患者这一比例为0%。

体重大幅或快速下降与发生急性胆囊疾病风险相关。在肥胖或超重患者中开展的临床试验中,本品治疗组有1.1%的患者报告了胆石症,安慰剂治疗组为1.0%本品治疗组有 0.7%的患者报告了胆囊炎，安剂治疗组为0.2%。0.2%接受本品治疗患者和0例安慰剂治疗患者报告了胆囊切除术。这些急性胆囊事件与体重下降成正相关。

如果怀疑胆囊炎，应进行胆囊诊断检查和适当的临床随访。

糖尿病视网膜病变并发症(在有糖尿病视网膜病变病史的患者中)血糖控制的快速改善与糖尿病视网膜病变的短暂恶化相关。尚未在需要紧急治疗的非增殖性糖尿病视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿患者中进行关于本品的研究。具有糖尿病视网膜病变病史的患者使用本品时应密切监测视网膜病变的进展情况。

本品不适用于治疗1型糖尿病患者

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠风险总结为准

妊娠女性使用本品的数据有限，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局风险。关于妊娠期内糖尿病控制不佳对母体或胎儿的风险请参见(临床注意事项)。基于动物生殖研究，妊期间暴露于替尔泊肽可能对胎儿产生风险。对于2型糖尿病患者，仅当潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。体重下降对妊娠患者没有益处，可能会对胎儿造成危害。对于肥胖或超重患者，妊娠期间不应使用本品来减轻体重，在发现妊娠时应停用本品治疗。

在器官形成期间接受替尔泊肽给药的妊娠大鼠中，在临床药物暴露水平下(根据AUC测算)，观察到了胎仔生长减缓和胎仔异常。在器官形成期间接受替尔泊肽给药的家兔中，在临床相关药物暴露水平下(根据AUC测算)，观察到了胎仔生长减缓。这些对动物胚胎/胎仔的不良影响与本品对母体体重和摄食量的药理学影响同时出现。

在孕前HbAlc>7%的糖尿病女性患者中，主要出生缺陷的估计背景风险为6%-10%，而在HbAIc>10%的女性患者中，报道的背景风险高达20%-25%。适用本品的2型糖尿病人群中流产的估计背景风险尚不明确。与总体人群相比，适用本品的肥胖或超重人群中重大出生缺陷和流产的估计背景风险增加。在美国普通人群中，经临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

临床注意事项

疾病相关的母体和1或胚胎胎儿风险妊娠期间糖尿病控制不佳会增加母亲发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大胎儿相关疾病的风险。

妊娠期间为了满足母体及胚胎/胎儿的需求，患者的体重会有所增加。目前建议所有妊娠患者(包括肥胖或超重患者)根据孕前体重适当增加体重。

数据动物数据

在器官形成期间每周两次皮下给予妊娠大鼠0.02mg/kg、0.1mgkg和 0.5mg/kg 替尔泊肽(基于 AUC 测算，分别为最大推荐人体剂量 MRHD15 mg每周一次的 0.03 倍、0.07倍和 0.5倍)，在 0.5 mgkg 剂量水平下，胎仔外观、内脏和骨骼畸形的发生率增加，内脏和骨骼发育异常的发生率增加，体重下降，同时观察到因药理作用导致的母体体重和摄食量下降的发生率增加。在器官发生期间以0.01mg/kg、0.03 mg/kg 或 0.1mg/kg剂量(分别为 MRHD的0.01 倍、0.06 倍和0.2倍)每周一次皮下给药的妊娠家免中，所有剂量水平下均对胃肠道系统产生了药理作用，导致一些家免母体死亡或流产。在0.1mg4g剂量下观察到胎仔体重下降，与母体摄食量和体重下降相关。在一项大鼠产前产后研究中，从着床至哺乳期间每周两次皮下注射0.02mgkg、0.10mgkg或0.25mgkg 替尔泊肽，接受0.25 mg/kg 替尔泊肽给药的F0代母鼠的F个代幼仔，从出生后7天至出生后第126天(雄性)和从出生后7天至出生后第56天(雌性)的平均体重较对照组出现统计学显著降低。

哺乳风险总结

尚无关于人类或者动物母乳中是否存在替尔泊肽或其代谢产物是否影响母乳喂养婴儿或影响产奶量的数据。应同时考虑母乳喂养对发育和健康的益处，母亲对本品的临床需求,以及本品或母体基础疾病对母乳喂养婴儿可能造成的任何潜在不良影响。

【儿童用药】

尚未确定本品在儿童患者(18岁以下)中的安全性和疗效。

【老年用药】

7项在2型糖尿病患者中开展的临床试验汇总中，接受本品治疗的患者，1539名(30.1%)基线时为65岁或65岁以上，212名(4.1%)为75岁或75岁以上。在这些患者和年轻患者之间未发现安全性或有效性的总体差异，但不能排除些老年人个体敏感性更高的情况。

在肥胖或超重患者中开展的临床试验中，接受本品治疗的226名(9.0%)患者在基线时年龄为65岁或65岁以上，13名患者(0.5%)为75岁或75岁以上。在65岁及以上患者和年轻成人患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

【药物相互作用】

与胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)联合使用替尔泊肽可降低血糖。起始本品治疗时，应考虑减少联合使用的促胰岛素分泌剂(如磺脲类药物)的剂量，以降低低血糖的风险(见【注意事项】)。

口服药物

本品可延缓胃排空，因而可能影响伴随口服药物的吸收。本品与其他口服药物联合服用时应谨慎。在使用本品时，应密切监测同时服用疗效依赖于阈值浓度的口服药物或治疗窗狭窄药物(如华法林)的患者。建议使用口服激素避孕药的患者换用非口服避孕措施，或在起始本品治疗或者每次剂量递增后的前4周内在原有口服避孕药物基础上增加屏障避孕措施。非口服用药的激素避孕药物预计不会受到本品的影响见【药代动力学】)。

【药物过量】

如果发生药物过量，应根据患者的临床体征和症状实施适当的支持治疗。考虑到替尔泊肽的半衰期约为5天，可能需要对这些症状进行一段时间的观察和治疗

【临床药理】

药效学血糖控制

替尔泊肽可降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平、减少食物摄入并降低体重。第一时相和第二时相胰岛素分泌替尔泊肽可增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌.

胰岛素敏感性

治疗28周后，高胰岛素正葡萄糖钳夹结果提示，替尔泊肽增强了全身胰岛素敏感性。

胰高血糖素分泌

治疗28周后，替尔泊肽降低了空腹和餐后胰高血糖素浓度。替尔泊15mg可使空腹胰高血糖素浓度降低28%，混合餐后胰高血糖素AUC降低43%，而安慰剂无变化。

胃排空

替尔泊肽可延缓胃排空，该作用在首次给药后最为明显，且会随时间推移而减弱。替尔泊肽可延缓餐后葡萄糖吸收，降低餐后血糖，长期体重管理替尔泊肽可降低体重，且脂肪量下降幅度大于瘦体重下降幅度。替尔泊肽可降低能量摄入，该效应可能是通过影响食欲所介导的。

健康受试者和2型糖尿病患者之间，替尔泊肽的药代动力学特征类似。健康受试者和肥胖或超重患者之间，替尔泊肽的药代动力学特征类似。每周一次，给药4周后达到稳态血药浓度。暴露量增加与剂量增加成正比。

吸收:皮下给药后，替尔泊肽达到最大血浆浓度的中位时间(范围)为24小时(8-72小时)。皮下注射给药后，替尔泊的平均绝对生物利用度为80%。在腹部、大腿或上臂皮下给予替尔泊肽达到的暴露量类似。

分布:在2型糖尿病患者中皮下给药后，替尔泊肽的平均表观稳态分布容积约为10.3L。在肥胖或超重患者中皮下给药后,替尔泊肽的平均[变异系数(CV)%]表观稳态分布容积约为9.7L。替尔泊肽与血浆白蛋白高度结合(99%)。代谢:替尔泊肽通过肽主链的溶蛋白性裂解、C20脂肪酸基团的p-氧化和酰胺水解进行代谢。

消除:在2型糖尿病患者中替尔泊肽的表观人群平均清除率为0.061L，在肥胖或超重患者中替尔泊肽的表观人群平均清除率为0.056Lh(，消除半衰期约为5天，从而可以每周给药一次。替尔泊肽通过代谢消除。替尔泊肽代谢物的主要排泄途径为尿液和粪便排泄。在尿液或粪便中未检测到替尔泊肽原型药物。

特殊人群:内在因素，如年龄、性别、人种、族裔或体重对替尔泊肽的PK特征不存在有临床意义的影响。

肾功能损毒患者:肾功能损害不影响替尔泊肽的药代动力学特征。与肾功能正常的受试者相比，在肾功能损害程度(轻度、中度、重度、终末期肾病)不同的患者中，评价了5mg单次给药后替尔泊肽的药代动力学特征，未观察到临床相关差异。

肝功能损害患者:肝功能损害不影响替尔泊肽的药代动力学特征。与肝功能正常的受试者相比，在不同程度肝损害(轻度、中度、重度)患者中，评价了5mg单次给药后替尔泊肽的药代动力学，未观察到临床相关差异。中国2型糖尿病患者:替尔泊肽在中国患者中的药代动力学表现与在国外人群中观察到的结果基本一致。在接受每周一次皮下注射替尔泊肽的中国2型糖尿病患者中评估了替尔泊肽的药代动力学。起始给药剂量为2.5mg每周一次，随后每4周剂量增加2.5mg，直至10mg(队列1)或15 mg(队列2)。以5 mg、10mg或15mg每周一次剂量给药4次后评估药代动力学(表4)。在中国开展的多中心、随机、开放标签、平行组的Ш 期临床研究中，入组40周受试者(N=572)替尔泊肽的血浆暴露也与在国外人群中观察到的结果基本-致。

约物相作用饼究

替尔泊肽对其他药物药代动力学的潜在影响体外研究表明，替尔泊肽抑制或诱导CYP酶或抑制药物转运体的能力很弱本品可延缓胃排空，因而影响伴随口服药物的吸收(见【药物相互作用】)。

替尓泊肽5mg单剂量首次给药对胃排空的影响最大，后续给药的影响逐渐减2 型糖尿病患者首次使用替尔泊肽5mg后,对乙酰氨基酚药物峰浓度(Cmax)降低了 50%，中位血浆药物峰浓度(tmax)推迟1小时。在4周联合用药后，对乙酰氨基酚的 Cma、和 tmax 没有受到替尔泊肽的显著影响。对乙酰氨基酚总暴露量(AUCob4hr)也未受影响。

肥胖或超重患者首次使用替尔泊肽5mg后,对乙酰氨基酚药物峰浓度(Cmax降低了55%，tmax推迟1小时。在与替尔泊肽15mg联合用药6周后，对乙酰氨基酚的 Cmax和 tmax未见具有意义的影响。对乙酰氨基酚总暴露量(AUCo-24mr)也未受影响。

单剂量替尔泊肽 5mg与口服复方避孕药(0.035mg炔雌醇和0.25mg诺孕酯)同时给药后，炔雌醇、诺孕酯和诺孕曲明的平均Cmax分别降低了 59%、66%和55%，平均 AUC 分别降低了 20%、21%和 23%。同时观察到 tmax延迟 2.5 至 4.5小时。

在 SURMOUNT-1 研究中,汇总的替尔泊肽5mg、10 mg 和 15 mg 组的收缩压(-8.1 mmHg vs.-1.3 mmHg)、甘油三酯(-27.6%vs.-6.3%)、非高密度脂蛋白胆固醇(-11.3% vs.-1.8%)、高密度脂蛋白胆固醇(7.9%vs.0.3%)和空腹胰岛素(-46.9%vs.-9.7%)与安慰剂组相比均显著改善。

使用双能X射线吸收测定法(DEXA)在一项 SURMOUNT-1 子研究中评估了身体成分的变化。DEXA评估结果显示，与安慰剂相比，替尔泊治疗72周后，脂肪量的降幅比瘦体重的降幅更大，从而使身体成分有所改善。此外，总脂肪量的减少与内脏脂肪的减少有关。这些结果表明，体重减轻主要归因于脂肪组织(包括内脏脂肪)的减少。

SURMOUNT-2在一项为期 72 周的双盲、安慰剂对照研究中，938名 BMI>27 kg/m?的成人2型糖尿病患者被随机分配接受每周一次替尔泊肽10mg、替尔泊肽15mg或安慰剂治疗。接受替尔泊肽治疗的患者从2.5mg剂量起始治疗4周。此后，以每4周 2.5 mg的幅度增加剂量，直至达到分配剂量。基线时，患者的平均年龄为54岁，50.7%为女性，平均体重为100.7kg，平均BMI为36.1kgm’+与基线相比，p<0.05:1与基线相比，p<0.001。

**与安慰剂相比，p<0.001，经多重性校正。

##与安慰剂相比，p<0.001，未经多重性校正。

在 SURMOUNT-CN研究中,汇总的替尔泊肽10 mg和15 mg组的收缩压(-9.6mmHg vs.-3.5 mmHg)、甘油三酯(-36.8%vs.-3.1%)、非高密度脂蛋白胆固醇(-13.4% vs.-1.7%)、高密度脂蛋白胆固醇(10.6%vs.2.5%)和空腹胰岛素(-45.0%vs.-1.5%)与安慰剂组相比均显著改善。

心血管评价

通过对发生至少1例裁定证实的主要心血管不良事件(MACE)的患者进行荟萃分析，评估心血管(CV)风险。MACE-4的复合终点包括CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗。在一项2期和3期研究的主要荟萃分析中，共116名患者(替尔泊肽:60[n=4410];所有对照药物:56[n=2169])发生了至少1例裁定证实的 MACE-4:结果显示，与汇总的对照药物相比，替尔泊肽与CV事件风险增加无关(HR:0.81:CI:0.52至1.26)。

此外,SURMOUNT-1研究也进行了相关分析。共有14名肥胖或超重患者(替尔泊肽:9[n=1896];安慰剂:5[n=643])发生了至少1例裁定证实的MACE:安慰剂组和替尔泊肽5mg组及替尔泊肽10mg组的事件发生率相似。替尔泊

15 mg 组无事件发生。

血压

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗使2型糖尿病患者的收缩压和舒张压分别平均降低6.7-7.3mmHg和3.4-4.0mmHg。甘精胰岛素治疗使2型糖尿病患者的收缩压平均降低1.1mmHg，舒张压平均降低0.9mmHg。在 SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗使肥胖或超重患者收缩压和舒张压分别平均降低 7.4-10.3mmHg和 4.7-6.6mmHg。安慰剂治疗使肥胖或超重患者的收缩压平均降低 3.2mmHg，舒张压平均降低1.4mmHg。

心率❿楯圐逑男

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊治疗使2型糖尿病患者心率平均增加 2.2-4.8次/分钟。甘精胰岛素治疗2型糖尿病患者的心率平均增加0.7次/分钟。

在SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗使肥胖或超重患者心率平均增加2.9-4.1 次/分钟。安慰剂治疗肥胖或超重患者的心率下降0.6次/分钟。OTc 间期在高达 15mg的剂量下，替尔泊不会延长 QTc间期。

其他信息

空腹血清葡萄糖

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗使空腹血清葡萄糖相对于基线显著降低(自基线至主要终点的变化为-3.25mmol至-3.68mmol/L)，且优于甘精胰岛素治疗(自基线降低2.57mmol)。替尔泊肽治疗4周即可观察到空腹血清葡萄糖显著降低。

餐后血糖

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗使平均餐后2小时血糖(一天中3次主餐的平均值)相对于基线显著降低(自基线至主要终点的变化为-4.99mmol1 至-5.54mmol/L),且优于甘精胰岛素治疗(自基线降低 2.58mmolL)

患者体验

在SURPASS-AP-Combo和SURPASS-2研究中评估了患者报告结局(PRO)结果显示,替尔泊肽在绝大多数生活质量评估量表中的测量评分相对于基线都有改善。与注射用司美格鲁肽1.0mg相比，替尔泊肽5mg、10mg和15mg显著改善了身体功能。与甘精胰岛素相比，替尔泊肽5mg、10mg、15mg显著改善了总体治疗满意度。

在 SURMOUNT-1和SURMOUNT-CN 研究中，使用36 条目健康调查简表(1周回忆版本)评估了患者报告的健康相关生活质量。接受替尔泊肽治疗的肥胖或超重的非2型糖尿病患者的健康相关生活质量(包括身体功能)有所改善，且改善程度大于接受安慰剂治疗的患者。

胰酶

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗导致2型糖尿病患者胰淀粉酶相对于基线平均升高31.4%-39.4%,脂肪酶相对于基线平均升高 24.7%-38.5%甘精胰岛素治疗2型糖尿病患者的淀粉酶相对于基线升高1.1%，脂肪酶相对基线降低11.1%。替尔泊肽治疗2型糖尿病患者未报告急性胰腺炎。在SURMOUNT-CN 研究中，替尔泊肽治疗导致肥胖或超重患者胰淀粉酶相对于基线平均升高 18.2%-26.5%，脂肪酶相对于基线平均升高 23.8%-33.1%。安慰剂治疗肥胖或超重患者的胰淀粉酶相对于基线平均升高5.6%，脂肪酶相对于基线平均升高3.3%。替尔泊肽治疗肥胖或超重患者未报告急性胰腺炎未见其他急性胰腺炎症状和体征时，单纯的胰酶升高不能预测急性胰腺炎。

甘油三酯

在 SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽5mg、10mg和15mg分别使2型糖尿病患者血清甘油三酯降低了25.8%、28.1%和 29.8%,而甘精胰岛素降低 6.8%在SURPASS-2研究中，替尔泊肽5mg、10mg和15mg使2型糖尿病患者血清甘油三酯水平分别降低 19.0%、24.1%和 24.8%，而司美格鲁肽 1mg 降低了11.5%。

在 SURMOUNT-1研究中，替尔泊肽 5mg、10mg和15mg 分别使肥胖或超重患者血清甘油三酯水平降低了 24%、27%和 31%，而安慰剂降低了6%。达到HbA1c<5.7%日不存在具有临床意义低血糖的患者比例在SURPASS-AP-ComboSURPASS-2研究中，在替尔泊肽治疗的主要终点访视时达到了正常血糖 HbA1c<5.7%的患者中，有 96.1%和99.4%未发生具有

临床意义的低血糖。

【药理毒理】

药理作用

替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体激动剂，为经修饰的含39个氨基酸的多肽，其C20脂肪二酸基团修饰可结合白蛋白并延长半衰期。替尔泊肽可选择性结合并激活GIP受体和GLP-1受体，该受体为天然GIP和GLP-1的靶点。替尔泊肽以葡萄糖依赖性方式增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌,并降低胰高血糖素水平。、在大脑中重要的食欲调节区域均发现GIP受体和GLP-1受体。替尔泊肽可通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量。动物实验显示，替尔泊

肽可调节脂质利用。

明书为鄒鱝毒理研究

遗传毒性

替尔泊肽大鼠骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性

在生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下给药0.5mg/kg、1.5mg/kg 或 3mg/kg(以 AUC 计，分别为 MRHD 15mg 每周一次的 0.3倍、1倍、2倍和0.3倍、0.9倍、2倍)。未见替尔泊肽对精子形态、交情况、生育力和受孕的影响。在雌性大鼠中，所有剂量组均观察到发情间期延长和黄体平均数减少的雌性数量加，导致着床部位和活胎的平均数量减少。这些作用被认为继发于替尔泊肽对摄食量和体重的药理学作用。妊娠大鼠于器官发生期每周两次皮下给予替尔泊肽0.02mgkg、0.1 mgkg和 0.5 mg/kg(以 AUC 计，分别为 MRHD 15 mg 每周一次的 0.03 倍、0.07倍和0.5 倍)，在 0.5 mgg剂量水平下，胎仔外观、内脏和骨骼畸形的发生率增加，内脏和骨骼发育异常的发生率增加，体重下降，同时可见药理作用导致的母体体重和摄食量下降。妊娠兔于器官发生期每周一次皮下给予替尔泊0.01mgg0.03mg/kg或0.1mgkg剂量(分别为MRHD的0.01倍、0.06倍和 0.2倍)，所有剂量组均可见药理作用介导的胃肠道反应，导致部分母体死亡或流产。0.1mg/kg剂量可见胎仔体重下降与母体摄食量和体重下降相关。

在一项大鼠围产期研究中，从着床至哺乳每周两次皮下注射替尔泊0.02mg/kg、0.10mg/kg或 0.25 mg/kg,0.25 mg/kg 给药组 FO 代母鼠的F1 代幼仔，从出生后7天至出生后第126天(雄性)和从出生后7天至出生后第56天(雌性)的平均体重较对照组显著降低。

致癌性

在为期2年的致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下注射替尔泊肽0.15mg/kg、0.50mg/kg和1.5mg/kg(以AUC计，分别为 MRHD 的 0.1倍、0.4倍和1倍。雄性>0.5mg/kg 剂量组和雌性>0.15mg/kg剂量组均可见甲状腺C细胞腺瘤显著升高;各给药组的雄性和雌性大鼠均可见甲状腺C细胞腺和合并的肿瘤显著升高。在一项为期6个月的rasH2转基因小鼠致性试验中，每周两次皮下注射替尔泊肽1mg/kg、3mgkg和10mg/kg，未观察到致性。

替尔泊肽导致大鼠甲状腺C 细胞肿瘤。目前尚不清楚本品是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，关于替尔泊肽诱发啮齿类动物的甲状腺 ℃ 细胞肿瘤的人类相关性尚未确定(请参见【注意事项】)。

本品禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者以及患有2型多发性内分泌腺瘤综合征(MEN2)的患者，告知息者关于MTC 的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状(请参见【禁忌】、【注意事项】)。